O jogo começa mostrando um pequeno resumo sobre os
acontecimentos
de antigos jogos da série, e uma novidade: é anunciada a
falência
da Umbrella Corporation; devido as ações de Chris Redfield, Jill
Valentine e Albert Wesker, fato relatado em Umbrella Chronicles.
O protagonista de RE4 é Leon S. Kennedy, sobrevivente de Raccoon
City, que agora trabalha como agente secreto para o governo
americano. Leon deve investigar a suspeita de Ashley Graham, a
filha do presidente, que foi sequestrada e aparentemente estar
numa remota vila na Espanha. Leon é auxiliado por Ingrid
Hunnigan, que lhe dá informações sobre o terreno.
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